De vroegst gekende eigenaar van het Rega’s hof was geneesheer, professor en rector van de universiteit van Leuven, Henri Rega (1690-1754). Dit verklaart meteen de herkomst van de naam van het domein.
Door een huwelijk kwam de eigendom terecht bij Edelman Lambert de Wouters d’Oplinter. Deze brak het pachthof volledig af en bouwde vanaf 1882 tot 1884, op de grondvesten van het vorige kasteel, het huidige kasteel in neonrenaissancestijl naar een ontwerp van architect Joseph Schadde. De heraanleg van het parkdomein was grotendeels het werk van zijn zoon Gaëtan de Wouters d'Oplinter, van 1913 tot 1921 burgemeester van Rotselaar, die overleed in 1944.
In 1952 kocht Theodoor Smedts het kasteel dat toen in een vergevorderde staat van verwaarlozing verkeerde. Meteen werd begonnen met de schoonmaak en de restauratie van dit historisch pand. 
Vandaag doet het Rega’s hof dienst evenementenlocatie.